最近，一個(ge)由澳大利亞、美國(guo)、英國(guo)和捷克研究人(ren)員組成的國(guo)際研究小組在最新一期《自然》雜志上報告，他們發現了(le)人(ren)體內胰島(dao)素發揮作(zuo)用的分子機制。這意味(wei)著(zhu)，相比胰島(dao)素更(geng)有效更(geng)專業的新藥(yao)物(wu)指日可待。
關于藥，有這樣一則小故事。
相傳幾百年前，一(yi)個身患嚴重的印第安人來到了厄(e)瓜多爾南部洛(luo)哈省的馬(ma)拉卡拉斯地區，由于難(nan)耐(nai)，他(ta)爬到了(le)當地一個小池(chi)塘邊喝(he)(he)水。喝(he)(he)完有點(dian)發(fa)苦的池(chi)塘水后，他(ta)的病(bing)情奇跡般(ban)好轉。當地人發(fa)現池(chi)塘里浸泡著(zhu)一種(zhong)樹，從此印第安人便最(zui)先開始用(yong)這種(zhong)樹皮瘧疾(ji)。這種樹皮的有效成(cheng)分奎寧(ning)，至(zhi)今仍是治療(liao)瘧疾(ji)的首選藥物。
不要覺(jue)得(de)神奇，在人類(lei)漫長的(de)歷史(shi)進(jin)程中(zhong)，無數(shu)用以攻克頑(wan)疾的(de)靈丹妙藥都在這樣的(de)偶然中(zhong)產生。但是(shi)，偶然的(de)背后是(shi)無數(shu)生命的(de)代價。所(suo)以，必須有一(yi)種更加(jia)理(li)性的(de)找藥方式。
如果(guo)說，過去的(de)種種藥(yao)物都是從世間(jian)的(de)萬物中“撞(zhuang)見”的(de)，那(nei)么現在的(de)新藥(yao)是從科學家(jia)腦(nao)中首(shou)先“冒出”的(de)。
要知道(dao)，這個“冒出”的過程(cheng)并不容易(yi)。“研(yan)究小組最大(da)的成就在(zai)于，結(jie)晶出了胰島素受體(ti)的空間結(jie)構，這是醫學界幾十年(nian)來都在(zai)破解的難題。”浙江大(da)學藥理毒(du)理與生化藥學教(jiao)授陳樞青在看(kan)過《自然》上的論文原文后說。
那(nei)么，尋找到這個(ge)(ge)看似并不(bu)復雜的(de)結構，將為患者帶來怎(zen)樣的(de)福音？“打個(ge)(ge)比(bi)方，汽車有(you)很多零部件，起不(bu)同(tong)作用的(de)零部件具有(you)完全不(bu)同(tong)的(de)模樣”，陳(chen)樞青說，“人(ren)體(ti)內的(de)蛋白質雖然都由氨基酸組成，但空間(jian)結構卻存在很大差異。”
藥(yao)物進入人體后，就作用在千(qian)千(qian)萬萬這類具有(you)空間結構的蛋(dan)白質分子上。
與(yu)(yu)胰島素發(fa)生(sheng)作用的(de)(de)，就是分(fen)(fen)布在(zai)人體內每一(yi)個(ge)細胞中的(de)(de)胰島素受體。胰島素與(yu)(yu)胰島素受體結合后，能(neng)把(ba)糖分(fen)(fen)吸收(shou)到細胞內，產生(sheng)代謝(xie)。與(yu)(yu)正常的(de)(de)人群相比，患(huan)者(zhe)缺(que)(que)乏胰(yi)(yi)島(dao)素(su)，或者(zhe)胰(yi)(yi)島(dao)素(su)受體(ti)因突變(bian)受損(sun)(sun)，使胰(yi)(yi)島(dao)素(su)無法與(yu)胰(yi)(yi)島(dao)素(su)受體(ti)順利結(jie)合。“糖分無法進入細胞，就會導致高血(xue)糖。高血(xue)糖不僅(jin)損(sun)(sun)害(hai)臟(zang)器，也使細胞缺(que)(que)少足夠的能量而難(nan)于維持細胞活(huo)動。”陳樞青說。
這一研究(jiu)小組(zu)確定了(le)(le)胰(yi)島(dao)素(su)(su)受(shou)體的(de)分子結構，意(yi)味著為糖尿病的(de)治(zhi)療找(zhao)到了(le)(le)一個分子靶標。有了(le)(le)這個靶可以設(she)計(ji)胰(yi)島(dao)素(su)(su)類似(si)物，以替(ti)代價格昂貴、難(nan)于儲存、不能(neng)口服的(de)胰(yi)島(dao)素(su)(su)，也能(neng)基(ji)于胰(yi)島(dao)素(su)(su)受(shou)體存在的(de)“缺(que)陷”，設(she)計(ji)目前難(nan)于治(zhi)愈的(de)I型糖尿病的有效(xiao)藥物。“在人體(ti)外模擬胰島(dao)素(su)受體(ti)的空間結構，可以幫助設(she)計有效(xiao)的小分(fen)子藥物。”陳樞青說(shuo)。
這(zhe)種“按圖索驥(ji)”的模式，是最(zui)近幾年藥學界(jie)尋找新藥的辦法，被稱為“理性設計”。蛋白(bai)質的空間結構就好(hao)比靶，只要(yao)有了靶，科(ke)學家們就能夠有的放(fang)矢(shi)地制造出相(xiang)匹(pi)配(pei)的劍(jian)。那么，治(zhi)療糖尿病的這(zhe)把“新劍(jian)”將在何時(shi)問世(shi)？
“還需要(yao)經歷(li)漫長(chang)的(de)(de)過程(cheng)。”陳樞青斷言(yan)，一種新(xin)藥(yao)最起碼(ma)需要(yao)三個基本(ben)要(yao)素——安全(quan)、有(you)效(xiao)和質量可(ke)控。“目(mu)前只是(shi)找(zhao)到了'靶(ba)'，能夠針對靶(ba)的(de)(de)分(fen)子僅僅符合(he)了藥(yao)物的(de)(de)有(you)效(xiao)性要(yao)素。此后(hou)還要(yao)經過大量反(fan)復(fu)的(de)(de)細胞試(shi)驗(yan)、動物試(shi)驗(yan)，甚至人體試(shi)驗(yan)才(cai)能論(lun)證它的(de)(de)安全(quan)性。”因而(er)，這一切(qie)，僅僅是(shi)尋找(zhao)新(xin)藥(yao)的(de)(de)開(kai)始。
再回到正題上，科學家們(men)為什么孜孜不倦地尋求一種(zhong)替代胰島素的藥(yao)物？
來(lai)看看這組(zu)數據，目前全球約有3.7億糖尿(niao)病患者(zhe)，其中(zhong)有9600萬(wan)人(ren)來(lai)自中(zhong)國。糖尿(niao)病已成為導致全球人(ren)口(kou)死亡的第四(si)大疾病。這些(xie)人(ren)群中(zhong)10%為Ⅰ型(xing)糖尿(niao)病患者(zhe)，他們需要(yao)終身(shen)依賴(lai)胰島素(su)，90%Ⅱ型(xing)糖尿(niao)病患者(zhe)中(zhong)部分晚(wan)期患者(zhe)需要(yao)靠胰島素(su)輔助治療。
“也就是說，有10%以上的糖尿病患(huan)者(zhe)依賴胰島素(su)，至(zhi)少一天注射三次(ci)。”浙(zhe)江(jiang)大學附屬第一醫院內分(fen)泌科主任江(jiang)分析道。另外(wai)，患者還需(xu)要掌握(wo)好胰島素注射的量，過(guo)多或過(guo)少都會引起血糖不(bu)正(zheng)常。
因而，為了讓患者更方便地“對付”糖尿病，才有了醫學界對尋找糖尿病新藥的設想，根據設想，從空間結構上尋找病因，也才有了科學家們腦海中“冒出”的一個個原本并不存在的化合物。
“一種新藥的產生并不容易，可能正是成千上萬的科學家試驗了成千上萬種化合物后的結果。”陳樞青感慨。也許你覺得神奇，但藥就是這么“想”出來的，這一切都并非偶然。
